Celulele pielii sănătoase pot scăpa de vecinii cancerului • Vyacheslav Kalinin • Stiri despre "Elemente" • Oncologie, Microbiologie

Celulele pielii sănătoase pot scăpa de vecinii cancerului

Fig. 1. Dinamica creșterii celulelor mutante din foliculul de păr. o – în celulele stem, este indusă expresia unei gene mutante, provocând proliferarea sporită. b – populația de celule mutante (roșu) crescând rapid. cu – celulele sănătoase se înmulțesc rapid și înconjoară mutantul în mijlocul foliculului. d – celulele sănătoase îndepărtează mușchiul și asigură o creștere a țesuturilor normale. Imagine de la un rezumat popular la articolul în discuție înnatură

Un mecanism fundamental nou a fost descoperit prin care țesuturile sănătoase pot scăpa de celulele mutante asemănătoare tumorii. Sa dovedit că, ca răspuns la apariția celulelor mutante derivate din celulele stem divizate, celulele normale ale foliculilor de păr ai pielii pot accelera diviziunea, înconjoară și elimină celulele mutante. Nu este încă cunoscut în ce măsură fenomenul deschis este aplicabil pentru alte țesuturi și organe și ce mecanisme sunt implicate în mod specific în acest aspect. Acesta va fi, probabil, obiectul cercetării active în viitorul apropiat.

Atunci când o celulă se împarte, duplicarea genomului său poate cu o anumită probabilitate să treacă cu erori și, ca rezultat, vor apărea mutații în celulele descendente. Cu cât se divid mai activ celulele și țesutul este reînnoit mai repede, cu atât apar mai multe celule mutante.Mutațiile pot schimba comportamentul obișnuit al unei celule, perturba diferențierea ei, își pot distruge diviziunea și transformă-o într-o celulă malignă divizată necontrolat, dând naștere unei tumori canceroase. Și încă nu este clar cum într-o astfel de situație reînnoirea foarte activă a țesuturilor și a organelor rămâne normală, menținându-și homeostazia – constanța structurii și a funcțiilor. Aceasta se datorează suprimării activității oncogene sau într-un alt mod?

Astfel, folosind tehnici de secvențiere de înaltă performanță, sa demonstrat că mutațiile oncogene sunt observate într-un anumit număr de celule ale pielii umane (celulele pielii sunt doar actualizate rapid) (I. Martincorena și colab., 2015). pielea umană normală). Și în ciuda acestui fapt, structura pielii rămâne normală – fără forme de cancer.

Un grup de cercetători condus de Valentina Greco (Valentina Greco, vedeți laboratorul Greco) de la Universitatea de Medicină din Yale a încercat să afle ce se întâmplă cu celulele mutante ale pielii. Cu ajutorul metodelor de inginerie genetica, au obtinut linii de soareci de laborator care au celule stem foliculare de par in diferentierea de celule stem nou formate (celule stem foliculului pilos,HFSC) ar putea induce în mod artificial sinteza proteinei mutante activate beta-catenină, care este implicată în interacțiunile dintre celule și despre care se știe că activarea sa stimulează formarea tumorilor (în cea mai mare parte benigne) în țesuturile epiteliale. Articolele discutate, cercetătorii din laboratorul lui Greco, au continuat să lucreze cu celulele stem ale foliculilor, în care s-au dezvoltat în special metode bazate pe microscopie fluorescentă, permițând o lungă perioadă de timp să observe "viața" acestor celule în foliculii șoarecilor vii (vezi P. Rompolas et al., 2012. Imagistica live a comportamentului celulelor stem și a descendenților în regenerarea fiziologică foliculară a părului).

După lansare, folosind sistemul Cre (vezi recombinarea Cre-Lox), sinteza β-cateninei în celulele monitorizate, foliculii s-au umflat și în 1-2 săptămâni s-au format noi creșteri în ele (figura 2). Dar brusc sa dovedit că mai târziu creșterea sa oprit și, în aproximativ 80% din cazuri, creșterea a dispărut, iar foliculii s-au întors la starea lor normală inițială într-o lună (restul s-au reîntors la normal într-un timp mai lung), fără să arate nimic neobișnuit.

Fig. 2. Exprimarea β-cateninei mutante determină mai întâi creșterea anormală a foliculilor de păr și apoi regresia. În cifre 1 și 2 au marcat două foliculi apropiați. verde nucleotidele celulelor stem foliculare (HFSC) sunt evidențiate. violet au fost evidențiate creșteri care au apărut la aproximativ două săptămâni după includerea expresiei β-catenin. Este evident că până la sfârșitul lunii de cercetare au dispărut complet și nu au apărut în viitor. Lungimea scării 50 microni. Figura din articolul discutat în natură

Astfel, după o perturbare pe termen scurt a structurii foliculului de păr cauzată de β-catenină, pielea revine la homeostazia normală. Oamenii de știință au decis să afle cum se întâmplă acest lucru. Ei au marcat celule mutante care exprimă β-catenină și celule normale cu diferite proteine ​​fluorescente. Observațiile au arătat că celulele mutante au fost concentrate în principal în centrul expansiunii. Si inainte ca cresterile sa inceapa sa scada, mutantii au fost inconjurati dens de celulele normale impartite in mod activ si apoi scoase din tesut (fig.3). Autorii nu specifică exact modul în care celulele mutante au dispărut, dar se pare că au fost forțate să iasă din folicul în dermă, unde aceste celule au murit. Acest proces poate fi vizionat pe video de la materialele suplimentare la articol.

Fig. 3. Ilustrație detaliată a creșterii și regresiei foliculului de păr linia punctată). În roșu celulele colorate care exprimă β-catenină mutantă, verde – celule sănătoase. Figura din articolul discutat în natură

În experimentele similare, în care, în loc de β-catenin, s-a folosit oncogena mai puternică, proteina Hras, ​​s-au obținut rezultate similare: în primul rând, foliculii au crescut puternic la început, dar apoi au fost regresați și apoi au murit sau au devenit o componentă normală a pielii.

Deoarece mutantii au fost mereu inconjurati de celule normale inainte de a dispara, autorii au intrebat cum celulele sanatoase recunosc mutantii. Anterior, oamenii de stiinta din grupul Greco au aratat ca cresterea parului, controlata de celulele normale, este stimulata de liganzii care interactioneaza cu proteinele familiei Wnt. Calea de semnalizare a mamiferelor Wnt este implicată în controlul diviziunii celulare, al embriogenezei, al diferențierii celulare și al dezvoltării tumorilor. Autorii au arătat că inactivarea genei Wntlesscare reglează producerea liganzilor activatori Wnt, celulele normale deprivate de capacitatea de a încapsula mutanții (fig.4).

Fig. 4. Corecția țesutului folicular de păr necesită o cale activă de semnalizare Wnt. Când gena este inactivată Wntless cresterea crescuta a celulelor normale nu este observata si nu inconjoara celulele care elibereaza β-catenina. Ca în fig. 3 roșu prezentând celule mutante verde – HFSC sănătoasă. Lungimea segmentelor scării 50 microni. Figura din articolul discutat în natură

Suprimarea directă a diviziunii celulelor normale prin inducerea în mod artificial a proliferării proteinei Cdkn1b în ele a fost însoțită de multiplicarea mutanților producătoare de β-catenină și formarea unor structuri asemănătoare chistului fără semne de regresie (fig.5) – la fel ca în absența liganzilor Wnt.

Fig. 5. Expresia în celulele normale a proteinei CDKN1b, care suprimă proliferarea acestora, conduce la o creștere continuă a producătorilor de β-catenină mutanți și nu apare regresia foliculilor de păr. Figura din articolul discutat în natură

Astfel, articolul discutat descrie un mecanism fundamental nou prin care țesutul normal poate rezista formării tumorilor. Sa dovedit că celulele foliculilor de păr ai pielii au o plasticitate extraordinară, care se exprimă în capacitatea de a elimina defectele care apar și de a menține homeostazia pielii.În același timp, rezultatele obținute ridică numeroase întrebări care nu au răspuns încă.

Cum exact celulele sanatoase "simt" vecinii mutanti? Autorii au arătat că acest lucru poate apărea prin comunicarea între celulele mutante și cele normale prin intermediul căii de semnalizare Wnt. Dar nu este clar dacă alte căi de semnalizare sunt implicate în eliminarea acestor defecte, dacă un astfel de mecanism de protecție funcționează în alte țesuturi și ce căi de semnalizare sunt folosite în implementarea acestuia.

Mai mult, cum celulele mutante depășesc acțiunea acestui mecanism și inițiază formarea de tumori (care, din păcate, se formează uneori)? Se știe că celulele stem care au trecut prin procesul de diferențiere și au încetat să se împartă, nu rămân neapărat în această stare. Dacă este necesar, ele pot "dediferența" și devin celule precursoare. Deci, în pancreas nu există celule stem. Și singura modalitate de a corecta deteriorarea țesutului său este de a transforma o parte din celule într-o stare care permite defectul să fie împărțit din nou și reparat. O astfel de plasticitate în unele situații poate fi utilă, în timp ce în altele este plină de posibilitatea unui cancer. Mutații oncogene Kras, legate de HRAS, sunt disponibile în aproape toate cancerele canalelor pancreatice. Sa demonstrat că prezența acestor mutații în celule diferențiate care nu se divid, produce foarte rar cancer. Dar dacă glanda este deteriorată, de exemplu, în timpul pancreatitei și unele dintre celulele sale încep să se împartă pentru a elimina defectul, mutantul Kras interferează cu diferențierea inversă, contribuie la creșterea lor ulterioară și se poate forma o tumoare malignă (J. C. Mills, O. J. Sansom, 2015. Reserve stem cells:

În general, această activitate este absolut inovatoare. Mulți cercetători s-au concentrat pe studierea răspunsului celulelor sănătoase la o tumoare deja formată – cum interferează sau contribuie la dezvoltarea ulterioară a tumorii. În contrast, mecanismele acestei interacțiuni în stadiul de nucleare a tumorii sunt investigate aici. În special, a fost posibil pentru prima dată la mamifere in vivo demonstrează procesul de concurență între diferite celule (în acest caz, eliminarea celulelor mutante de cele normale). Se poate presupune că fenomenul descoperit de autori, care este de mare importanță atât pentru medicină, cât și pentru biologia generală a celulei, va fi studiat în mod activ în viitorul apropiat.

surse:
1) Samara Brown, Cristiana M. Pineda, Tianchi Xin, Jonathan Boucher, Kathleen C.Suozzi, Parcul Sangbum, Catherine Matte-Martone, David G. Gonzalez, Julie Rytlewski, Slobodan Beronja și Valentina Greco. Corectarea creșterii aberante păstrează homeostaza tisulară // natură. 2017. V. 548. P. 334-337. DOI: 10.1038 / nature23304.
2) J. Burclaff, J. C. Mills. Biologie celulară: pielea sănătoasă respinge cancerul // natură. 2017. V. 548. P. 289-290. (Sinopsis populare la articolul în discuție.)

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Lasă un răspuns

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: